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恒瑞源正靶向HPV18陽(yáng)性實(shí)體瘤TCR-T研究成果發(fā)表于Nature Communications

發(fā)表于：2024-07-01　來(lái)源：恒瑞源正　瀏覽次數(shù)：1487

今年3月，來(lái)自恒瑞源正的研發(fā)團(tuán)隊(duì)在Nature Communications雜志（影響影子16.6）上發(fā)表題為HLA-class II restricted TCR targeting human papillomavirus type 18 E7 induces solid tumor remission in mice的研究論文。詳細(xì)介紹了公司首個(gè)進(jìn)入臨床階段的TCR-T產(chǎn)品（HRYZ-T101）的研發(fā)過(guò)程、作用機(jī)制和臨床前藥效毒理等研究結(jié)果。HRYZ-T101為全球首創(chuàng)新藥（First in class），屬于國(guó)內(nèi)外均未上市的新靶點(diǎn)，新結(jié)構(gòu)，新機(jī)制創(chuàng)新藥。

研究發(fā)表于Nature Communications雜志

01 研究背景

宮頸癌（Cervical Cancer）是婦科常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率在女性惡性腫瘤中居第四位，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于二線化療失敗的轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)性宮頸癌患者尚無(wú)可推薦的治療方案。研究證實(shí)，95%以上的宮頸癌均與HPV（人乳頭瘤病毒）相關(guān)，其中以16型和18型最為常見(jiàn)。此外，HPV感染還會(huì)導(dǎo)致多種頭頸癌和肛門生殖器腫瘤。HPV感染后癌變的腫瘤細(xì)胞中會(huì)持續(xù)性高表達(dá)E7病毒蛋白，此蛋白在正常組織中不表達(dá)，是TCR-T等靶向治療的優(yōu)良靶點(diǎn)。

02 研究結(jié)果

本研究中，科研團(tuán)隊(duì)基于TCR逆向基因工程（Reverse Genetic Engineering of TCR，ReGET）平臺(tái)技術(shù)，成功地從一位早期多抗原自體免疫細(xì)胞治療（MASCT）獲益患者體內(nèi)克隆到靶向HPV18 E7腫瘤抗原的TCR分子（10F04 TCR）。該患者在2011年被診斷為HPV陽(yáng)性晚期轉(zhuǎn)移性宮頸鱗狀細(xì)胞癌，經(jīng)手術(shù)、化療、放療等常規(guī)治療后復(fù)發(fā)。患者于2014年起，經(jīng)過(guò)多療程MASCT治療后腫瘤逐漸消退并獲得長(zhǎng)期緩解，截至目前已無(wú)瘤生存超過(guò)九年。該患者體內(nèi)針對(duì)HPV18 E7等多種腫瘤抗原特異性T細(xì)胞的長(zhǎng)期存在是該患者臨床獲益的可能原因。

MASCT免疫獲益患者治療概況及免疫相應(yīng)

研究結(jié)果證實(shí)，10F04 TCR特異性識(shí)別中國(guó)人群高頻的HLA-II分子HLA-DRB1*09:01遞逞的HPV18 E7抗原肽，在體外和小鼠模型中均展現(xiàn)了強(qiáng)大的抗腫瘤活性。結(jié)果顯示，10F04 TCR可同時(shí)介導(dǎo)CD4 和CD8 T細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)對(duì)抗原陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和直接殺傷，并釋放IFNγ, TNFα, IL2, Granzyme B等抗腫瘤細(xì)胞因子，進(jìn)一步誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡并促進(jìn)TCR-T細(xì)胞的擴(kuò)增。同時(shí)，激活的TCR-T細(xì)胞分泌的IFNγ細(xì)胞因子也能誘導(dǎo)腫瘤表面HLA分子的表達(dá)上調(diào)，使其對(duì)TCR-T的識(shí)別更加敏感。近年來(lái)，越來(lái)越多的臨床研究結(jié)果表明，CD4 腫瘤識(shí)別T細(xì)胞在腫瘤治療中起到關(guān)鍵性的作用，通過(guò)直接殺傷，輔助CD8 T細(xì)胞的殺傷和長(zhǎng)期存續(xù)，以及分泌細(xì)胞因子等途徑調(diào)動(dòng)DC，巨噬細(xì)胞等固有免疫系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)針對(duì)腫瘤的抗腫瘤作用。本研究報(bào)道的10F04 TCR分子可實(shí)現(xiàn)CD4 和CD8 T細(xì)胞的同時(shí)激活并能分泌多種細(xì)胞因子；同時(shí)，本研究也對(duì)人類蛋白質(zhì)組和主要HLA分子進(jìn)行了交叉識(shí)別驗(yàn)證，未發(fā)現(xiàn)10F04TCR任何脫靶風(fēng)險(xiǎn)。

10F04 TCR-T細(xì)胞臨床前藥效

03 后續(xù)進(jìn)展

目前，HRYZ-T101產(chǎn)品已獲得CDE批準(zhǔn)用于HPV18陽(yáng)性實(shí)體瘤的治療，I期注冊(cè)臨床試驗(yàn)已完成首例患者回輸。I期注冊(cè)臨床試驗(yàn)中心在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，正在招募中。

參考文獻(xiàn)：

[1] Long, J. et al. HLA-class II restricted TCR targeting human papillomavirus type 18 E7 induces solid tumor remission in mice. Nature Communications 15, 2271 (2024).